Lidské endogenní retroviry (HERV; z angl. human endogenous retrovirus) jsou tvořeny krátkou sekvencí DNA a jsou součástí našeho genomu.  Původně však tyto sekvence tvořily genetickou informaci virů, které opakovaně napadaly naše buňky (1). Během několika milionů let došlo k nahromadění tisíců až stovek tisíců sekvencí HERV. V současnosti sekvence HERV zabírají ~ 8 % genomu člověka. Po dlouho dobu byly ale považovány za „nepotřebný bordel“, což se v poslední době díky intenzivnímu výzkumu mění. Ukazuje se, že se tyto „vetřelecké“ sekvence podílí na normálních fyziologických procesech a hrají roli i při rozvoji a v průběhu některých onemocnění (2). 

Sekvence retrovirů jsou schopné měnit pozice v genomu procesem tzv. retrotranspozice. Sekvence HERV jsou schopné se po genomu šířit obdobným mechanismem jako když na klávesnici zmáčknete ctrl-C (kopírovat) a ctrl-V (vložit). Proces kopírování umožňují enzymy reverzní transkriptáza (přepisuje informaci z RNA do DNA) a integráza (umožňuje včlenění do genomu hostitele). Pokud toto vztáhneme k analogii s vařením (odkaz na molekulární dogma), kdy funguje genomová DNA jako kuchařka s recepty (geny), tak lze proces retrotranspozice přirovnat k dopisování poznámek do receptu propiskou. Sekvence HERV mohou dávat vzniknout jak proteinům (proběhne transkripce i translace) tak „jen“ molekulám RNA (proběhne jen transkripce), které jsou často řazeny mezi tzv. dlouhé nekódující RNA (lncRNA; z angl. long noncoding RNA). LncRNA (nejen ty „virové“) se podílí na mnohých regulačních procesech v buňce. 

Možná si říkáte, kde se ale tyto sekvence v genomu vzali?

Původ a struktura endogenních retrovirů

Ukazuje se, že sekvence endogenních retrovirů pochází od (jak už název napovídá) retrovirů. Sekvence současných retrovirů obsahuje informaci o virových (poly)proteinech gag, pro, pol a env, které ve výsledku vytváří celou virovou částici (mrkni na obrázek). Součástí sekvence jsou také tzv. LTR sekvence, které obsahují informaci o začátku transkripce (promotor) a.k.a. začátek pro přepis receptu na papír (odkaz na centrální dogma). 

V evoluci se může s určitou (velmi malou) pravděpodobností stát, že dojde k infekci zárodečných buněk (vajíčko nebo spermie) právě retrovirem.  Viry jsou experti v mechanismu ctrl-C ctrl-V a jsou schopné okopírovat svou genetickou informaci, kterou následně vloží pomocí enzymu zvaného integráza na náhodné místo v genomu. Tím dojde k zafixování sekvence retroviru v DNA hostitele a k jejímu přenosu do další generace. Zárodečné buňky totiž dávají vzniknout všem buňkám organismu, a právě díky tomu se dostane virová sekvence do každé jeho buňky (1–3).  

V průběhu milionů let evolučního vývoje pak nedochází nejen k hromadění těchto integrovaných virových sekvencí, ale i k  hromadění mutací a také k regulaci těchto sekvencí umlčováním pomocí speciálních značek (4), které buňce říkají:  „Tenhle recept fakt nechceš vařit, z toho nic dobrého nevznikne, tak si toho nevšímej a jeď dál!“. Většina sekvencí endogenních retrovirů je z výše uvedených důvodů defektních tzn. neobsahují úplnou informaci a nejsou proto schopné se v rámci genomu šířit (1,2) nebo dávat vzniknout klasické infekční virové částici. Neexistuje však mechanismus, kterým by bylo možné HERV sekvenci zcela odstranit (3), prostě už nikdy tu propisku z kuchařky nedostanete. Můžete ji přeškrtat, použít bělítko apod. ale nejde ji zcela smazat.

K čemu jsou HERV?

Ukazuje se, že HERV mohou hrát roli ve stárnutí, vývoji placenty, urychlování evoluce, nebo v rozvoji nádorových či neurodegenerativních onemocnění. 

Stárnutí a neuronegenerativní onemocnění

Jak jsem již zmiňovala výše, jsou sekvence HERV často umlčovány pomocí specifických značek. Tyto značky však mohou vlivem času pomalu „odpadávat“ (propiska časem vybledne) a tím se zpřístupní sekvence HERV pro transkripční aparát buňky, což ukazují i sekvenační data. Bylo prokázáno, že se množství HERV u lidí ve věku nad 40 let zvyšuje. Ve vyšším věku se navíc zvyšuje i pravděpodobnost rozvoje neurodegenerativních chorob. Současné poznatky naznačují, že by na to mohla mít vliv právě zvýšená „tvorba“ HERV. U mnohých onemocnění byly pozorovány rozdíly v expresi HERV sekvencí, např. u pacientů s poruchami autistického spektra, Alzheimerovou chorobou, schizofrenií nebo s bipolární poruchou. Na přímé propojení mezi stárnutím, neurodegenerativními onemocněními a HERV si ale ještě budeme muset počkat (2).

Placenta a vývoj

Nedávné výzkumy ukazují, že endogenní retroviry hrají mnohem důležitější roli, než se na první pohled zdálo. Bez sekvencí integrovaných retrovirů bychom tu totiž možná nebyli my ani jiní placentární savci. Pro vývoj placentárních savců je, jak už název napovídá esenciální vývoj placenty. Placenta je dočasným orgánem, který je důležitý pro přívod kyslíku a živin pro plod a odvod odpadních metabolitů. Ukazuje se, že právě env proteiny zvané syncitin-1 a syncitin-2 kódované endogenními retroviry HERV-W a HERV-FD jsou vytvářeny právě v placentě, kde přispívají k vytváření syncitiotrofoblastu (2). Syncitiotrofoblast je jedna ze součástí placenty a v počátku vývoje plodu umožňuje zahnízdění vajíčka do stěny děložní sliznice (5). HERV nehrají roli „jen“ při formování placenty, ale celkově při vývoji plodu především v časné embryogenezi. Ukazuje se např. že HERV-H je důležitý pro udržení stavu pluripotence kmenových buněk plodu. Pluripotentní kmenové buňky jsou takové, které mohou dát vzniknout jakékoliv buňce lidského těla a jsou velmi důležité pro celkový vývoj plodu (2). 

Nádorová onemocnění a vliv HERV

Dle dosavadních výzkumů se zdá, že největší vliv na rozvoj nádorového onemocnění má ve spojitosti s HERV jejich schopnost retrotranspozice, která může při nefyziologicky zvýšené míře vést k porušení stability genomu. Sekvence HERV se navíc integruje do genomu hostitelské buňky do náhodného místa, a právě sekvence LTR (viz výše) pak může zafungovat jako alternativní začátek nebo zesilovač (v angl. enhancer) transkripce, čímž může dojít k natušení správného fungování nějakého protoonkogenu nebo tumorsupresorového genu. Zesílení tvorby tumor supresoru může mít ale i protinádorový efekt. Důležité je si také uvědomit, že je vznik nádoru multifaktoriální proces a samotná přítomnost HERV v „nesprávném“ místě ihned nevede k rozvoji nádoru (2).

Evoluční tlak a.k.a urychlování evoluce

Proces retroptranspozice je velmi důležitý v evoluci, i když nemusí být nutně benefitem pro jedince (např. pokud dojde vlivem integrace do genomu k podpoře rozvoje nádoru). Integrace může vést, jak už bylo zmíněno výše k aktivaci, či navýšení produkce nějakého genového produktu. Pokud navíc dojde k integraci sekvence na „správné“ místo v zárodečných buňkách je zajištěn přenos sekvence i do dalších generací, což značně podporuje rozvoj genetické diverzity, která je jednou z esenciálních složek pro přežití druhu (1). 

Co si z toho vzít?

HERV jsou zapojeny v mnoha biologických procesech, které se týkají jak zdravého vývoje jedince a jeho celkového zdraví, tak rozvoje některých onemocnění. HERV se z evolučního hlediska podílejí na rozvoji diverzity na naší planetě. HERV tvoří neskutečných 8 % našeho genomu a doufám, že už nikdy nebudou považovány za nepotřebný odpad, protože možná mohou tyto sekvence ovlivňovat naše životy víc, než si myslíme, ale na to se podíváme v článku měsíce, který se tu objeví, co nevidět. Malá nápověda: Přidáme k HERV ještě stravu, imunitní systém a (#oneandonly) mikrobiom 😊.

Mějte fajn den!

Lucka

1. Parseval, N. de et al. (2005). CGR, 110, 318–332

2. Mao, J. et al. (2021). Comput Struct Biotechnol J, 19, 5978–5986

3. Knipe, D.M. et al. LWW, Philadelphia, 2013, 2664 p.

4. Geis, F.K. et al. (2020). Viruses, 12, 884

5. Machálková, D. et al.; https://www.axon-med.cz/p/404.html

Obrázky z Biorender.com 

Obrázek cyklu retroviru: Upraveno dle “Retrovirus Life Cycle”, od BioRender.com (2023). Dostupné na https://app.biorender.com/biorender-templates

Obrázek částice retroviru: Upraveno dle “HIV-1 Structure”, od BioRender.com (2023). Dostupné na https://app.biorender.com/biorender-templates