Na jakých principech funguje imunitní systém?

Moje státní doktorská zkouška a přednáška Innate Immunity dr. Dominika Filippa na Přírodovědecké fakultě UK (moc doporučuji) mě přivedly k článkům o konceptech/principech v imunologii. Fakticky jsem je znala již dříve, ale nikdy jsem o nich neslyšela pohromadě (možná z toho důvodu, že jsem primárně virolog a ne imunolog). Říkala jsem si, čím jiným otevřít imunologii než právě tímto tématem, které mi do imunologie vneslo mnohem víc „řádu“, než by se na první pohled mohlo zdát.

Pro ty z vás, kteří patříte (stejně jako já) mezi věčné imunologické začátečníky, jsem si dovolila vložit ještě souhrn a obrázek o částech imunitního systému a jejich funkcích. 

(Imunitní systém lze rozdělit na 2 hlavní funkční celky: imunitu vrozenou a adaptivní. Vrozený imunitní systém je často označován jako nespecifický. Jedná se o buňky a sérové proteiny, které jsou schopné rozeznávat patogen nebo reagovat na signály nebezpečí. Patogen je rozpoznáván díky svým společným znakům např. Pro bakterie je společným znakem lipopolysacharid (LPS) v jejich bakteriální membráně.  V buňce je ihned spuštěna signalizační dráha, která vede k produkcí látek zvaných cytokiny. Cytokiny pak umožňují aktivaci dalších složek imunitního systému včetně složek adaptivní imunitní odpovědi. Adaptivní imunitní systém je „učenlivou“ složkou imunity. Skládá se z buněk a protilátek, které jsou schopné patogen (a infikované buňky) rozpoznávat velmi specificky. Díky produkci cytokinů (které se vytváří specificky podle toho jaký patogen se do těla dostal) je vytvořeno specifické cytokinové prostředí, které umožňuje aktivaci mechanismů, které jsou „šité na míru“ právě pro patogen. Jiná odpověď nastává, pokud se do těla dostane nějaký červ nebo bakterie nebo virus (1). Ráda schopnosti 2 složek imunity přirovnávám k fotbalu. Vrození imunitní systém je schopen rozpoznat jaký tým hraje turnaj a adaptivní je schopen rozpoznat jednotlivé hráče.) 

Nejdůležitější otázkou imunologie bylo a dodnes zůstává: „Jak imunitní systém rozhoduje, kdy reagovat a kdy ne?“. I když už bylo z této otázky mnoho zodpovězeno, tak ještě velmi mnoho zůstává nezodpovězeno. Začněme ale (téměř) od začátku,  a to jak se historicky vyvíjely modely zodpovídající otázku výše. 

Model: To není moje!

Jako první světlo světa spatřil v roce 1959 tzv. self-nonself model (SNS), který jsem pro naše účely nazvala To není moje! Jak už vám možná název napovídá, tak tento model říká, že je imunitní systém aktivován pokaždé, když rozpozná „substanci“, která není tělu vlastní (je „nonself“). Dle SNS je v těle přítomno velké množství bílých krvinek (lymfocytů), které na svém povrchu nesou receptory (PRR; pathogen recognition receptor) rozpoznávající „vše cizí“. Po vazbě této cizí substance dojde k aktivaci signální dráhy, jenž vede k aktivaci imunitní odpovědi. Bílé krvinky, které by mohly rozpoznávat tělu vlastní struktury (self), tedy ty které „moje“ označí jako „cizí“, jsou odstraněny během raných fází vývoje člověka. I když prošel SNS model dvěma modifikacemi (mrkni na obrázek) tak, ale nedokázal vysvětlit, proč tělo nereaguje, když se ono „moje“ během života mění, např. proč nedochází k aktivaci imunitního systému proti vyvíjejícímu se plodu v těle matky (1, 2).

Model: Tenhle „bordel“ rozhodně není můj!

Model zvaný infectious-nonself (INS) byl světu představen Charlesem Janewayem v roce 1989. Model rozšířil původní myšlenku o rozpoznání infekčnosti cizí substance a do schématu začleňuje nové buněčné hráče a to tzv. antigen prezentující buňky (APC; antigen presenting cells). Ty jsou schopné pomocí svých (PRR) receptorů rozpoznat tzv. molekulární vzory společné pro patogeny (PAMP; pathogen associated molecular patterns), tedy právě onu infekční podstatu. Typickým PAMP je např. lipopolysacharid ve stěně bakterií, ten se na tělu vlastních buňkách vůbec nenachází. Díky aktivaci APC dochází ke spuštění signalizačních drah a produkci kostimulačních molekul, bez kterých by nedošlo k následnému rozvoji adaptivní imunitní odpovědi. Dle Janewaye umožňují receptory na APC odlišit, co je infekční a cizí od neinfekčních tělu vlastních struktur. I model INS má své mouchy. Pomocí něj např. nelze vysvětlit, proč je tělo schopno efektivně rozpoznávat viry nebo co spouští rozvoj autoimunitních onemocnění (1, 2).

Model: Pozor, pozor!

V roce 1994 přišla Polly Matzinger s vysvětlením “much” pomocí tzv. danger modelu. APC nejsou aktivovány signálem „je tu něco cizího“, ale signálem „je tu něco nebezpečného, tak POZOR“. Za signály nebezpečí lze považovat i tělu vlastní látky, které se mohou uvolňovat z poškozených buněk. K poškození může dojít jak mechanicky, tak působením toxinů či jiných chemikálií a v neposlední řadě v důsledku infekce (1, 2). Danger model umožnil nejen podle Polly Matzinger změnu úhlu pohledu při hledání odpovědi na otázku „Jak imunitní systém rozhoduje, kdy reagovat a kdy ne? Jak svými slovy sama píše: “Ačkoli se může zdát, že je to jen další krok na cestě stále složitějších buněčných interakcí, tak nás tento malý krok vrhá z útesu a přivádí nás ke zcela jinému úhlu pohledu, v němž „cizost“ patogenu není důležitou vlastností, která vyvolává reakci, a „svébytnost“ není zárukou tolerance“ (2).

Dnešní věda kooperuje se všemi třemi modely o fungování imunitního systému a vzájemně je propojuje a hledá další důležité detaily o jeho fungování. 

Dejte v komentářích vědět, zda jsou pro vás koncepty v imunologii nové nebo jste o nich již slyšeli.

Mějte krásný den! 

Zdroje:

1. Murphy, K. et al. Garland Science, New York London, 2016.

2. Matzinger, P. (2002). Science, 296, 301–305

Obrázek vytvořeny na Biorender.com dle publikace Matzinger (2002).